La radioterapia es un tratamiento eficaz y ampliamente utilizado para lograr el control local de los tumores sólidos. La radioterapia convencional utiliza rayos X generados por aceleradores de electrones (LINAC), mientras que la hadronterapia (terapia con partículas cargadas de alta energía) utiliza protones e iones pesados producidos por ciclotrones o sincrotrones.
Las propiedades únicas de los protones permiten el tratamiento de áreas específicas evitando los tejidos circundantes debido a la deposición de dosis en profundidad y los diferentes valores de LET a lo largo de esta deposición. Esto permite administrar dosis más altas en el tumor al tiempo que se mantienen bajas las dosis en las estructuras críticas adyacentes. Sin embargo, se necesita un mejor conocimiento de su dosimetría y de los efectos radiobiológicos de los protones para poder aprovechar al máximo las oportunidades que puede ofrecer esta terapia.
La radiación induce una respuesta biológica que dependerá de varios parámetros físicos. En el caso de protones o iones más pesados, su alta LET en comparación con fotones o electrones hace que sean radiaciones más dañinas, es decir, que presenten mayor Eficacia Biológica Relativa (EBR). En la práctica clínica, actualmente, la Comisión Internacional de Unidades y Medidas (ICRU) recomienda la utilización de una EBR constante de 1,1 para protonterapia a lo largo de todo el volumen irradiado independientemente del tipo de tejido, la dosis, la tasa de dosis, las propiedades físicas y la LET del haz de protones. Esta premisa está siendo cuestionada, ya que distintos estudios muestran que la RBE es variable (0,9-1,7) en el ancho del pico de Bragg y además depende del tipo de tumor irradiado. La incorporación de RBE variable en el proceso de planificación del tratamiento debería, en principio, conducir a una diferencia aún mayor entre las dosis que reciba el tejido tumoral y los tejidos sanos adyacentes. Es, por tanto, necesario un estudio más exhaustivo de los efectos radiobiológicos de los protones con el fin de mejorar la precisión de los tratamientos en la práctica clínica.
Dada la relevancia que va a tener en los próximos años la terapia de protones como tratamiento de radioterapia externo para el cáncer en España por la puesta en marcha de dos centros de protonterapia para tratar pacientes (Quirónsalud y Clínica Universitaria de Navarra, ambos en Madrid), el CIEMAT ha iniciado la línea de I+D sobre aspectos radiobiológicos en la terapia de protones enfocada en varios aspectos.
La verificación in vivo de la dosis en el tejido y los efectos de la radiación son dos variables que han de ser estudiadas para reducir las incertidumbres sistemáticas del proceso. Una aproximación prometedora para estudiar el rango de los protones es el uso de nanopartículas como agentes activables por protones que produzcan emisores de positrones que puedan ser detectados por imagen PET o por detección de rayos prompt-gamma (PG). Para ello, en la Unidad se han desarrollado nanopartículas de óxido de Fe dopadas con Zn (IONP@Zn-cit) y se realizan estudios de citotoxicidad in vitro, producción de señales PET/PG tras la irradiación con protones y estudio de su biodistribución in vivo en modelos animales.
Además, para la evaluación de la RBE con diferentes LET en cultivos celulares, se desarrollan sistemas de irradiación para irradiar con equipos clínicos cultivos celulares, que permiten la deposición de dosis con incertidumbres por debajo del 9% en los peores casos.
Para la medida de la supervivencia en cultivos celulares tras la irradiación con protones y fotones de bajas y altas energías para determinar el efecto de la radiación en distintas líneas celulares se realizan cultivos en placas de 6 y 96 pocillos (Figura 1).
Figura 1. Esquema de la siembra para estudios de viabilidad y clonogenicidad.
En conclusión, mediante diferentes aproximaciones se intenta obtener un mejor conocimiento en el campo de la radiobiología y de la protonterapia, desde la verificación del rango de los protones con nanopartículas hasta los estudios in vitro de los efectos de la LET en diferentes líneas celulares, abriendo diferentes posibilidades al futuro de la investigación en radiobiología.
Dentro del campo de la radioterapia, actualmente también se están profundizando en los estudios de radiobiología para conocer el potencial uso de la terapia de protones en combinación con la inmunoterapia. En los últimos años se está centrando mucho el interés en la posible sinergia de la radioterapia con la inmunoterapia, ya que distintos estudios muestran que la irradiación puede producir una potente respuesta inmunológica que conlleve la reducción del tamaño de los tumores directamente irradiados, y lo que es más importante, la activación del sistema inmune puede incluso reducir el tamaño de metástasis que se encuentren localizadas fuera del sitio de irradiación (efecto abscopal). Todavía quedan muchas preguntas sin resolver sobre cómo se deben combinar las diferentes modalidades inmunoterapéuticas con la radioterapia, y cómo realizar la planificación de la radioterapia para maximizar la respuesta inmune.
En el laboratorio, se están estudiando mediante ensayos in vitro e in vivo los eventos inmunogénicos que se producen en el ambiente tumoral tras la irradiación con fotones y protones y en combinación o no con inmunoterapia, en concreto con el anticuerpo frente a PD-L1, uno de los puntos de control que se utiliza actualmente en clínica para evitar el bloqueo del sistema inmune que se realiza por las células tumorales para que este no actúe y haga frente a la enfermedad. Esto se realiza en modelos animales con diferentes características inmunogénicas y de radiosensibilidad mediante citometría de flujo de sangre periférica y tejido tumoral y mediante análisis hematológico de la sangre periférica tras el tratamiento de inmunoterapia para evaluar las poblaciones del sistema inmune que se ven afectadas (monocitos, neutrófilos, linfocitos, plaquetas, reticulocitos y glóbulos rojos, entre otros).
Finalmente, hacer una mención a una nueva modalidad de radioterapia, la terapia FLASH. Este tipo de terapia es una radioterapia que se aplica con tasas de dosis ultra elevadas a volúmenes de tratamiento, es decir, en un tiempo muy corto, y que puede tener una gran incidencia ya que ofrece la ventaja de una reducción notable de la radiotoxicidad sobre el tejido sano adyacente, en comparación con la radioterapia convencional, mientras que mantiene la misma efectividad frente al tumor. Con este fin la Unidad dispondrá de un acelerador lineal de electrones para estudiar la radioterapia FLASH en diferentes modelos animales de cáncer, tales como el glioblastoma y el cáncer de mama.