El cáncer se puede definir como una enfermedad del genoma. Las células cancerosas surgen como consecuencia de la acumulación de alteraciones genéticas, que les confieren una ventaja de crecimiento cada vez mayor sobre las células normales. Cada tipo o subtipo de tumor, y probablemente cada paciente, se pueden caracterizar por una mutación o grupo de mutaciones específicas que afectan a genes específicos en combinaciones específicas. Además, las células cancerosas, y en particular las de los tumores sólidos, se caracterizan por enormes ganancias, supresiones o reordenamientos del genoma. Como consecuencia de todas estas alteraciones del genoma las células tumorales muestran un programa de expresión génica completamente nuevo que las diferencia de las células normales del tejido. Además, a la par que los tumores progresan hacia en formas más malignas y agresivas, estas alteraciones del genoma y en consecuencia el programa de expresión génica también varían. Es importante destacar que las mutaciones y los cambios en la arquitectura del genoma y en la expresión génica también proporcionan importantes pistas sobre posibles dianas que una vez atacadas pueden matar selectivamente a aquellas células que portan estas alteraciones, es decir, las posibles dianas terapéuticas. Además, estas alteraciones específicas también pueden ayudar a identificar a pacientes o grupos de pacientes que, como consecuencia de tales alteraciones, pueden mostrar un diagnóstico o pronóstico diferencial. En otras palabras, dentro de un tipo de tumor específico es posible estratificar y reconocer a los pacientes que requerirían una opción terapéutica más adecuada o agresiva.

Por último, la genómica o la metagenómica comparativas también se pueden usar para identificar similitudes o diferencias entre los casos humanos y los tumores originados en diferentes sistemas modelos, por tanto constituyen un requisito previo para la validación de estos modelos preclínicos como plataformas para las pruebas de fármacos.

Las actividades de la Unidad de Oncología Molecular en el área de genómica se centran en la identificación de estas alteraciones genómicas en pacientes de cáncer y en los diferentes modelos de ratón genéticamente modificados que hemos generados. Actualmente estamos analizando diferentes mutaciones y ganancias o pérdidas alélicas, de modo tanto selectivo como masivo, y también estamos analizando los diferentes programas de expresión génica, incluyendo miRNAs y lncRNAs. Las tecnologías que usamos incluyen diferentes tipos de análisis de microarrays y diferentes enfoques de qPCR. La integración de la Unidad de Oncología Molecular en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad Hospital "12 de Octubre" también permite el uso de plataformas de secenciación "Next Generation" (NGS).

Las células madre de tejido se encargan de reponer las células envejecidas o dañadas asegurando que los tejidos y órganos se mantengan funcionales a lo largo de la vida del individuo. Las células madre cancerosas son las responsables tanto de formar el tumor primario como de diseminarse hacia otras partes del organismo dando lugar a tumores secundarios (metástasis). Las similitudes entre estos dos tipos de células dificulta el desarrollo de terapias antitumorales específicas. Desde la Unidad de Oncología molecular del Ciemat trabajamos para esclarecer el papel de las células madre en el desarrollo tumoral y en el estudio de nuevas terapias antitumorales dirigidas a las células madre cancerosas que no afecten al resto de las poblaciones celulares. Esta especificidad, aumentaría la eficacia de los tratamientos y disminuiría los posibles efectos adversos.

Identificamos poblaciones de células madre en modelos animales transgénicos de desarrollo tumoral generados en nuestro laboratorio basándonos en la presencia de marcadores característicos de estas poblaciones (CD34, CD44, CD133, ALDH, Side population¿), que a su vez nos permiten su aislamiento. Una vez identificadas y aisladas podemos estudiar cómo las diversas alteraciones genéticas afectan al comportamiento de las células madre y su impacto en la homeostasis del tejido y/o en el desarrollo tumoral. Para ello realizamos estudios de proliferación, de genómica funcional, ensayos de clonogenicidad in vitro y capacidad regenerativa in vivo, y ensayos de tumorigenicidad. Otro de los abordajes consiste en utilizar modelos de xenotrasplante de células derivadas de tumores orales humanos en animales inmunodeficientes para caracterizar la presencia de poblaciones de células madre cancerosas y su respuesta a las terapias antitumorales con las que trabaja nuestro grupo.
 

Los animales transgénicos suponen una herramienta empleada en la práctica totalidad de las líneas de trabajo de nuestro laboratorio. A pesar de las evidentes diferencias genéticas, en tamaño y en metabolismo entre humanos y ratones, los modelos murinos han sido y son de gran importancia para el estudio de varios tipos de cáncer, constituyendo en muchos casos el mejor sistema modelo en el que estudiar la etiología y el tratamiento de este grupo de enfermedades. En muchos casos, lesiones moleculares concretas causan patologías similares en ambas especies.

En nuestros proyectos, empleamos tanto animales con sobreexpresión (ratones transgénicos por adición clásicos) como animales con expresión reducida o eliminada de las proteínas de interés (ratones knock-out y ratones knockdown). Y utilizamos tanto animales en los que estas modificaciones afectan a la totalidad de las células, como a sólo parte de ellas (tissue-specific), y bien de forma constitutiva como de forma inducible, de manera que podemos controlar de manera espacio-temporal la modificación génica a realizar.

Los transposones son elementos genéticos móviles, es decir, con la capacidad de "saltar" de un lugar a otro del genoma. El desarrollo de transposones mutagénicos como método de mutagénesis insercional en sistemas modelo ha constituido una importante aportación al estudio del cáncer, ya que permite identificar genes cuya mutación lleve al desarrollo de lesiones tumorales. Recientemente se ha desarrollado el sistema de transposones Sleeping Beauty (SB), capaz de ser movilizado en células de mamífero. Cuando se activa específicamente en los tejidos deseados de ratones de experimentación un transposón SB diseñado para que altere la expresión tanto de oncogenes como de supresores tumorales, da lugar en ocasiones a la aparición de lesiones tumorales. Una vez generados los tumores, es posible determinar los lugares de inserción del transposón en el genoma mediante técnicas de secuenciación masiva. La comparación de los lugares de integración en múltiples tumores permite la identificación de los lugares del genoma donde el transposón está integrado en mayor proporción de la esperada por azar, que casi siempre corresponden a oncogenes o genes supresores, algunos conocidos y otros no. Esta tecnología se ha utilizado con éxito para la determinación de genes "driver" en varios tipos de tumores, y nosotros lo estamos empleando para el estudio del cáncer en piel y otros tejidos epiteliales.